纸上谈兵：疫苗能否混打？如何验证混打效果？

　　导 言
　　我国已有多个新冠疫苗被正式获批或取得紧急授权，各疫苗的产量也在不断扩大。在这一背景下，负责实际接种工作的基层接种点，手上不再只有某一个疫苗，而可能有多个疫苗，各疫苗的储备量也会有变化。由于大部分新冠疫苗是多针型，在实践中就带来一个问题，接种时是否一定要保证接种人的两针或三针疫苗都是同一种疫苗，可不可以混打？特别是如果接种人来打第二针或第三针时恰好没有之前打的疫苗了，该怎么办？混打该不该被允许，有没有科学依据？是否需要更多的科学验证？

　　混打：不被提倡却又存在的现实
　　疫苗可不可以混打不是只有我们中国遇到的问题，别的国家也会碰到同样的问题。总体而言，大家都不提倡混打，像美国的CDC在疫苗接种方案里明确提出，两针型疫苗一个接种人要接种同一种疫苗，等于是反对混打。
　　但在特殊情况下，混打又是被允许的。同样在CDC的接种指南里也提到，如果遇到非常特殊的情况，实在没法做到第二针接种同一种疫苗，那么可以混打两种mRNA疫苗（注：在美国两针型新冠疫苗只有两种mRNA疫苗）。
　　可以看得出来，这种允许是对疫苗供应万一出现严重失衡的妥协——确实打不到同一个疫苗，那么就破例混打。但CDC对两个mRNA疫苗的接种间隔上限宽限到6周，又存在接种前预约确认疫苗有货的机制，“不得已混打” 会是极为罕见的。
　　不过现在也有一些因疫苗不良反应导致的破例混打新情况。像mRNA疫苗在接种中，极少数人对疫苗中的脂质会发生过敏，最严重的会出现过敏性休克。这些人显然不能第二针再去接种mRNA疫苗，但可以通过去接种腺病毒疫苗（在两个mRNA疫苗上市的地方，一般还有强生或阿斯利康/牛津大学两种腺病毒疫苗）做到完整的疫苗接种。
　　确认阿斯利康/牛津大学疫苗存在伴随血小板下降的血栓综合征这一罕见不良反应后，欧洲各国对该疫苗的适用人群做了限制，一般是设定了适用年龄的下限，如50或55岁以上才接种该疫苗。这一改变导致部分已经打了第一针阿斯利康/牛津大学疫苗的人，现在突然不再属于适用人群了。这些人该怎么办？不同国家的处理方法不一样，其中法国明确说这些人第二针去接种mRNA疫苗。这个涉及的人群比前面提到的两种情况要大不少，算是一个比较大的允许不同疫苗混打的情形。
　　可以看出，国际上对疫苗混打的普遍态度是尽量避免，但不堵死。为什么？
　　对于一个国家或地区整体的接种计划来看，现在所有的新冠疫苗，临床试验的有效性安全性数据都是基于同一种疫苗的，没有混打的数据。在推广接种时要与公众沟通疫苗的潜在不良反应，如果放开混打，我们去讨论不良反应时就没有对得上号的临床试验数据作为依据了。而评估整体疫苗接种效果时，我们要明白多少人接种了有效性多高的疫苗。混打的人一多，这些人打的疫苗有效性是多少是不确定的，到最后我们连接种效果都没法评估了。
　　基于这些因素，从国家与地方的整体接种方案制订上，确实是要避免混打。但另一方面，对于具体的一个接种人，我们优先考虑的还是要为他（她）安全地完成整个接种计划。如果由于疫苗供应跟不上，或者原来接种的疫苗对这个人在安全性上不是个好的选择，那么理论上是可以考虑通过混打，来做到安全且完整的疫苗接种。
　　混打的可能后果
　　我们提到了混打疫苗的安全性、有效性没有对应的临床试验数据，存在未知性。读者可能会想这种未知性是不是就意味着混打不安全或者无效呢？特别是确实碰上了混打的人，对此恐怕也会有更多焦虑。
　　这里得说明，我们这里说的未知性，是指混打不像具体某个新冠疫苗，对应有比较详细的不良反应发生比例与各种有效性数据，而不是说混打存在安全隐患或混打就不会起免疫保护作用。虽然还缺乏相关的临床试验数据，但我们可以从科学原理上去推测一下混打在安全性有效性上的可能后果。
　　从安全性上看，混打的问题可能不大。不同疫苗混打时，每次还是只打一种疫苗，又有间隔期，不良反应更多会是独立的，不太可能因为混打突然出现全新的不良反应。目前国内外上市的新冠疫苗，根据公布的安全性数据，每个在整体的安全性上都是不错的，严重的不良反应都比较少。即便是阿斯利康/牛津大学的罕见血栓，是非常危险的不良反应，但估计发生率最高值十万分之一，非常罕见。考虑到大家整体安全性都不错，混打后安全性上过关应该没太大问题。
　　转到有效性上，问题会复杂很多。

　　首先，从免疫学上看，混打后疫苗仍然有效应该问题不大。

　　对于两针型的疫苗，第一针是初始针，目的是起到对免疫系统的第一次激发，会诱发一定的抗体生产，但量一般不大，更关键的是，此时形成的免疫细胞往往不是免疫反应最强、寿命最长久的类型。第二针是增强针，在第一针诱发的免疫反应开始下降后使用，可以诱导出更强的抗体形成，并且最重要的是，可以促使长效并高效的免疫细胞形成，让疫苗的免疫反应完全形成。

　　现在的新冠疫苗，除了俄罗斯 Sputnik V，所有疫苗的第一针与第二针无论从组成或剂量都是一样的。对于这些疫苗而言，任何一针起初始诱发还是增强免疫的作用，只取决于使用的时机。不难想象在混打时，第一针仍然会做初始的免疫系统激发，只不过是换了一针疫苗做增强针。因此理论上混打诱发完善的免疫反应应该不是问题，所以混打仍然有效是比较可能的。

　　但我们关心的不仅是混打是否有效这个 “质” 的问题，还有有效性具体多高的 “定量” 问题。假设我们有两种疫苗，一种有效性是50%，另一种是90%。如果我们混打，最终的有效性是多少？是50%，还是90%？

　　这个问题，缺少相关的临床试验，我们是没法回答的。有人可能会说，有效就行了，有效性高低、具体数字多少我不在乎。个人有这么坦然的心态很好，但给混打疫苗有效性定量不仅是个科研问题，还有很重要的实践意义。

　　不同疫苗诱发中和抗体强弱有异，有效性有差异。特别是针对不断涌现的变异株，不同疫苗有效性也不一样，混打缺乏的定量数据，会让我们无法了解这么接种后，被接种人到底被保护到了什么程度。

　　不过国外一些mRNA疫苗在新冠康复者中的研究或许提示我们，混打的结果可能更接近于两个疫苗的上限。

　　新冠康复者的中和抗体形成非常不均衡，不同人有高有低。相比之下，接种两针mRNA疫苗则能产生3-4倍于康复者血清的中和抗体。最近的研究显示，对于康复者来说，只打一针中和抗体就能和普通人打两针相比。也就是说，康复者当初的感染——诱导抗体并不如mRNA疫苗接种，可以起到与第一针mRNA疫苗接种一样的效果。如果这一现象有普遍性，那么我们可以合理推测：疫苗混打的最终效果或许会取决于两个疫苗的上限。

　　甚至我们可以通过 “高低搭配” 不同疫苗来提高整体的接种效果。不过这些仍然需要通过完善的研究来确认。

　　混打需要的研究

　　既然混打的效果仍需要研究来确认，那么我们需要什么样的研究呢？

　　这方面英国正在做相关临床试验，可以提供一定的参考。英国打算招募一千多名志愿者，每名志愿者随机打同种疫苗或混打两种获批的疫苗（现在英国获批的有阿斯利康/牛津大学疫苗，辉瑞/BioNTech疫苗和Moderna疫苗）。如果有别的疫苗被批准，也会加入试验。

　　需要注意的是，由于总共只有一千多名志愿者，这个试验的主要目标，不是像一个完整的三期临床试验一样确认疫苗降低新冠感染或疾病发生的有效性，而是确认混打的免疫效果。

　　比如，我们现在经常看到科学家在讨论一个疫苗产生的中和抗体滴度是多少，也就是接种后体内能产生多大量的可以消灭病毒的有效抗体。由于这些中和抗体可以直接阻止新冠病毒感染人体细胞，所以一个疫苗诱导中和抗体的能力和疫苗有效性高度相关。像辉瑞/BioNTech疫苗和Moderna疫苗，诱导中和抗体滴度可以达到康复者血清的3-4倍，三期临床试验的有效性在95%左右。将阿斯利康/牛津大学疫苗与这两个mRNA疫苗混打，如果产生的中和抗体滴度与单独打两针mRNA疫苗类似，那么就可以合理推测混打没有降低mRNA疫苗的高强度免疫反应，具有与单用mRNA疫苗一样的高效。

　　英国试验可能在6月就能取得结果，到时我们就能对混打的效果有一个初步了解。

　　有人可能会问，只测少数人的中和抗体，不做三期临床试验，这种推测出来的有效性是否靠谱？这里我们要考虑到，这种检测免疫反应的小型临床试验，不是推测一个全新疫苗的未知有效性，而是确认混打没有削弱已知疫苗的免疫反应，让疫苗有效性变差。混打里涉及的疫苗本身都是独立完成了三期临床试验的，各自都显示了可以有效减少新冠疾病的发生，甚至病毒的感染。由于有这样一个基础，这些混打的疫苗激发的以中和抗体为代表的免疫反应，可以认为确实对应着真实的有效性。

　　这个思路也和FDA公布的针对突变株的增强针研究指导意见一致——为突变株而略作修改的增强针并不需要再重头做所有临床试验，只要证明疫苗诱发出足够的免疫反应就行。这也是我们每年流感疫苗的研发策略。因此，如果之前积累的三期临床试验数据已经证明了疫苗可以有效防护新冠，那么确认 “小改” 或 “混打” 的疫苗在免疫反应上没出岔子，和以前观察到的免疫反应可比后，我们可以比较有信心地说，疫苗经过改动有效性并未改变。

　　不过要注意的是，这种小型临床试验仍然要考虑招募有足够代表性的人群。比如，我们不仅要证明混打诱发的免疫反应不只是在年轻人中没变差，还要看免疫力普遍更差的老年人里，免疫反应强度是否仍在。甚至还要考虑招募有基础疾病的人，确认混打在这些人中仍然可以安全诱发足够的免疫反应。

　　除了中和抗体，可能也要考虑检测细胞免疫，即T细胞免疫。现在有研究显示南非突变株B.1.351等新冠突变，虽然导致了已有疫苗的抗体中和能力下降，但并未逃脱T细胞免疫。所以，能否激发足够的T细胞免疫，可能会直接影响到现有疫苗对层出不穷的突变病毒是否仍能维持足够的效果。

　　另外，由于技术特征，灭活疫苗一般不会引发很强的T细胞免疫，如果采取混打的策略，加入可以引发T细胞免疫的另一种疫苗，很有可能做到1+1>2的效果。

　　当然，以上都是纸上谈兵的推测，对于疫苗接种的实践来说，我们还是应该坚持循证医学，靠已有的临床试验结果来指导接种方案。可以混打会让疫苗物流变得更容易，每个接种站不用考虑根据接种人的第一针来准备第二针的储备。但在必要的临床试验确认 “理论上的没问题” 确实是 “真的没问题” 前，我们仍然要尽量避免混打。